連氏綜合症 (LS)

(Lynch Syndrome, 簡稱 LS ; 舊稱遺傳性 [非瘜肉] 結直腸癌綜合症, HNPCC)

連氏綜合症 (LS) 是最常見的遺傳性結直腸癌類型,以結直腸癌、子宮內膜癌、和其他多種癌症的發生為其特徵。

LS是由一組稱為「錯配修補基因」(MMR基因) 如MLH1、MSH2、 MSH6、或PMS2之其中一個突變所致。MMR基因的缺憾導致腫瘤DNA微衛星的不穩定性 (稱為「微衛星不穩定性」,MSI),這現象可在多於九成與LS相關的結直腸癌瘤中找到。

現時,主要靠臨床標準 (貝塞斯達標準) 來選擇合適的結直腸癌病患,作腫瘤分子基因 (MSI)分析和/或免疫組織化學分析。如果結果顯示癌瘤有MSI或MMR缺失表達,進一步的MMR基因突變分析便會提供給相關患者。識別出LS家庭是重要的,因為受影響的家庭成員能因此而及早採取預防措施。很多研究已指出大腸內窺鏡檢查的監察能大大減低受影響家庭成員患上結直腸癌的風險,並且減低與結直腸癌相關的死亡率。此外,子宮內膜癌的監察令醫療人員可測試出惡性前期病變和早期癌症。至於有關其他LS相關癌症監察效用的知識是有限的。

LS患者患上其中一個相關癌症 (胃、輸尿管、腎盂、小腸、膽管、和腦腫瘤) 的終身風險對比較低 (少於15%)。

LS的特徵

  1. 常染色體顯性遺傳 – 換句話說,受影響人士的後代將會有一半機會遺傳此狀況;
  2. 相關癌症: 結直腸、胃、卵巢、輸尿管/腎盂、腦、小腸、肝膽管、皮膚 (良性皮脂腺瘤);
  3. 癌瘤在年輕時就發生 – 結直腸癌發病年齡平均為40歲;
  4. 多個癌瘤的發生;
  5. 結直腸癌的特徵: 傾向發生於近端大腸、病患生存率較高、多發性結直腸癌、分化不良癌、癌組織中淋巴球浸潤、和類似克隆氏淋巴反應;
  6. 腺瘤的特徵: 數目可從一粒至好幾個、大面積絨毛生長樣式、高度異常增生、腺瘤急速轉變到腺癌;
  7. 高頻率的微衛星不穩定性 (MSI-H);
  8. 免疫組織化學分析: MLH1、MSH2、 MSH6、和PMS2缺失蛋白質表達。

LS患者患上各種癌症的估計終身風險

癌症 百分率
結直腸(男士) 28-75%
結直腸(女士) 24-52%
子宮內膜 27-71%
卵巢 3-13%
2-13%
尿道 1-12%
1-4%
膽管/膽囊 2%
小腸 4-7%

LS的臨床診斷標準 –阿姆斯特丹標準II

與瘜肉綜合症相比,缺少特有的臨床特徵妨礙了LS的診斷。醫生只可根據個人和家族癌史作出LS的懷疑診斷。其中一個有助確認此狀況的臨床標準是阿姆斯特丹標準。這標準首建立於1990年,並隨後在1999年被修改。這套標準促進了國際合作研究的可行性和提倡了統一術語的用法。

阿姆斯特丹標準II

  • 三名或以上的家庭成員患有結直腸癌或LS相關癌症如子宮內膜、小腸、輸尿 管、腎盂的癌症;
  • 當中一人屬其餘兩位患者的直系親屬;
  • 至少連續兩代的家庭成員出現此情況;
  • 五十歲前患上一種或以上與LS相關的癌症;
  • 已證實非「家族性結直腸瘜肉綜合症」患者;
  • 腫瘤應被組織病理學驗證。

修正的貝塞斯達標準

如之前所提及,修正的貝塞斯達標準是一套臨床標準,有助選擇合適的結直腸癌患者去接受腫瘤MSI和/或免疫組織化學(IHC)染色的分析。

  • 病患在五十歲前患上結直腸癌;
  • 不管年齡有多大有同時或不同時存在之多發性腸癌或LS相關癌症;
  • 病患在六十歲前患上高度微衛星不穩定的結直腸癌瘤;
  • 結直腸癌病患和一名有LS相關腫瘤的直系親屬,而其中一名患者在50歲前發病;
  • 不管年齡有多大的結直腸癌病患有兩名或以上有LS相關腫瘤的直系親屬或近親。

我們 LS 臨床研究結果

  1. MSI和MMR基因突變分析的臨床預測指標

    只依靠傳統(阿姆斯特丹)臨床標準將低估LS在香港中國人中的發病率。在較早期的資料庫報告中1,27名已被辨別出為胚母MMR基因突變的病患中,只有 一名病患的家族史符合阿姆斯特丹標準。
    在一項有關高度微衛星不穩定性的結直腸癌預測指標研究中2,我們找到 (1) 愈年輕患上結直腸癌; (2) 腫瘤處於右結腸; (3) 愈多患結直腸癌的直系親屬; 和 (4) 個人多發性癌史,皆為高度微衛星不穩定性結直腸癌的獨立預測因子。
    隨後在另一項關於MMR基因突變及香港結直腸癌年輕病患預測指標研究中3,我們找到MMR突變檢測的成功率會隨著結直腸癌家族史強度増加而相應地提高。
    以上資料有助資料庫選擇合適接受LS基因測試的病患; 並且提供一個有關突變檢測成功率的估計。
  2. 創造者基因突變
    在2001年和2004年,資料庫已就兩個創造者基因突變的識別作出描述。一個關於 MLH1和另一個關於MSH2的創造者基因突變,分別解釋了當時在我們群組中11.1% 和33.3%的基因突變4-5
    這些創造者基因突變的識別對我們香港中國人的基因突變檢測策略有著重要的影響。

胚母MMR基因突變攜帶者的臨床監察方案

開始年齡 (歲數) 監察相隔時間 方法
結直腸癌監察 25 25-35歲: 2 年 大腸內窺鏡
大過35歲: 1年
婦科癌監察 25 25-35歲: 3 年 陰道指探、子宮內膜細胞檢查、盆腔超聲波掃描、血卵巢癌指標
大過35歲: 2年
胃癌監察 (如有胃癌家族史) 25 25-35歲: 3 年 上腸胃道內窺鏡
大過35歲: 2年

對於MMR基因突變攜帶者來說,治療手段主要為定期監察。監察一旦開始了便應持續至終身。細心教育和輔導有關這病症的所有細節有助患者遵從建議之監察方案。 根據經驗,個別專家並不能夠確保高危家庭得到足夠的長期監察。因此,地區資料庫的建立能使由不同專家跟進的家庭成員得到所需要的監察。遺傳性癌症資料庫亦在長期監察結果評估中扮演一個重要的角色。並有助釐定大部分建議監察方案的價值及可行性。

參考文獻

  1. Chan TL et al.  Frequent microsatellite instability and mismatch repair gene mutations in young Chinese patients with colorectal cancer.  J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1221-1226.
  2. Ho JW et al.  Distinct clinical features associated with microsatellite instability in colorectal cancers of young patients.  Int J Cancer 2000; 89: 356-360.
  3. Ho JWC et al.  Hereditary colorectal cancer syndromes in Hong Kong: a Registry’s perspective.  Hereditary Cancer in Clinical Practice 2005; 3: 147-154.
  4. Chan TL et al.  A novel germline 1.8-kb deletion of hMLH1 mimicking alternative splicing: a founder mutation in the Chinese population.  Oncogene 2001; 20: 2976-2981.
  5. Chan TL et al.  MSH2 c.1452-1455delAATG is a founder mutation and an important cause of hereditary nonpolyposis colorectal cancer in the southern Chinese population.  Am J Hum Genet 2004; 74: 1035-1042.